Информация о GS441524
Здесь вы можете прочитать подробное описание GS441524
GS-441524 — противовирусный препарат - аналог нуклеозида, разработанный Gilead Sciences. Это основной плазменный метаболит противовирусного пролекарства Ремдесивир, период полувыведения которого у пациентов-людей составляет около 24 часов. Было обнаружено, что Ремдесивир и GS-441524 эффективны in vitro против штаммов коронавируса кошек, вызывающих инфекционный перитонит кошек (FIP), смертельное системное заболевание, поражающее домашних кошек. Ремдесивир никогда не тестировался на кошках (хотя некоторые ветеринары предлагают его для лечения FIP), но было обнаружено, что GS-441524 является эффективным средством для лечения FIP и широко используется, несмотря на отсутствие официального одобрения FDA из-за отказа Gilead лицензировать этот препарат для ветеринарного использования.
Использование и исследование
Поскольку FIP обычно приводит к летальному исходу, а утвержденных методов лечения нет, по сообщениям, GS-441524 продается на черном рынке и используется владельцами домашних животных для лечения больных кошек, не смотря на то, что Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для ветеринарного применения. Его эффективность была убедительно продемонстрирована во многих испытаниях, включая полевые испытания, и даже при более сложных формах FIP (с мультисистемным или неврологическим поражением).
Препарат GS-441524 либо аналогичен, либо более эффективен, чем Ремдесивир, против SARS-CoV-2 в культуре клеток. При этом некоторые исследователи утверждают, что GS-441524 подойдет лучше, чем Ремдесивир, для лечения COVID-19. Упомянутые конкретные преимущества включают простоту синтеза, более низкую почечную и гепатотоксичность, а также возможность перорального применения (что исключено для Ремдесивира из-за плохой стабильности в печени и метаболизма первого прохождения). Прямая эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована на мышиной модели COVID-19. Модифицированная дейтерием версия GS-441524 была произведена и продемонстрировала доклиническую эффективность как на клеточных культурах, так и на моделях мышей, командой, включающей сотрудников Уханьского института вирусологии.
GS-441524 продается как исследовательский химикат очень высокой чистоты (>99% по NMR и HPLC) рядом поставщиков, включая MedKoo, Selleckchem, MedChemExpress и TargetMol. Такие продажи, в исследовательских целях, не являются нарушением патентных прав, что было подтверждено решением Верховного суда. Однако, несмотря на высокую чистоту, в соответствии с правилами FDA, такие химические вещества не допускаются к клиническим испытаниям, поскольку их производство не осуществляется в соответствии с условиями сертификации FDA cGMP. Однако такие химические вещества, как и любые химические вещества, могут вводиться пациентам по усмотрению отдельного врача на практике (не в рамках официального исследования); однако вред, причиняемый таким использованием, не так хорошо защищен законом от исков о злоупотреблении служебным положением, как использование одобренных этических фармацевтических препаратов.
GS-441524 вводили непосредственно здоровому человеку, достигая максимальной концентрации в плазме 12 мкМ, что более чем в 10 раз превышает концентрацию, необходимую для активности против SARS-CoV-2 в культуре.
Фармакодинамика
Нуклеозид GS-441524 фосфорилируется нуклеозидкиназами (вероятно, аденозинкиназой (ADK), ферментом, который фосфорилирует структурно сходный рибавирин), а затем снова фосфорилируется нуклеозид-дифосфаткиназой (NDK) до активной формы нуклеотидтрифосфата. Трифосфат GS-441524, GS-443902 также является биоактивным противовирусным агентом, генерируемым Ремдесивиром, но вырабатывается по другому биохимическому механизму, чем последний.
Фармакокинетика
GS-441524 представляет собой 1'-цианозамещенный аналог аденозина. Это преобладающий метаболит Ремдесивира, циркулирующий в сыворотке крови вследствие быстрого гидролиза (период полувыведения менее 1 часа) с последующим дефосфорилированием.
В ответ на письмо от Public Citizen подразделение Национального института здравоохранения по разработке лекарств (NCATS), начало систематические эксперименты по исследованию новых лекарств. Биодоступность при пероральном приеме оказалась превосходной у собак, хорошей у мышей, но скромной у приматов (яванского макака). Прогнозирование пероральной биодоступности человека на основе доклинических данных — это больше искусство, чем наука, и оно опирается на данные моделирования для нескольких видов. Принимая за точку отсчета клинические и доклинические данные других аналогов нуклеозидов, ожидается, что биодоступность GS-441524 при пероральном приеме у человека будет находиться где-то посередине между тем, что наблюдается у собак в качестве высшей точки, и тем, что наблюдается у приматов, отличных от человека. Поскольку молекулярная масса GS-441524 чуть меньше половины молекулярной массы Ремдесивира, он доставляет в кровь такое же количество активного метаболита, как и такая же доза Ремдесивира (например, 100 мг), даже если биодоступность при пероральном приеме у человека составляет 50%, сравнимо к (например) Рибавирину. Более поздние выпуски данных NCATS показывают, что GS-441524 переносится собаками в дозе 1000 мг/кг с максимальной концентрацией в плазме (Cmax) почти 100 мкМ, или примерно в 100 раз выше, чем концентрации, необходимые для активности против вируса в культуре клеток.
Период полувыведения GS-441524 составляет около 2 часов у яванского макака, что намного короче, чем период полувыведения в 24 часа у людей, что предполагает дозирование один раз в день, если препарат одобрен для перорального применения человеком.
Механизм действия
Внутриклеточное тройное фосфорилирование GS-441524 дает его активный аналог 1'-цианозамещенного аденозинтрифосфата, который напрямую нарушает репликацию вирусной РНК, конкурируя с эндогенными NTP за включение в формирующиеся транскрипты вирусной РНК и вызывая замедленное обрыв цепи РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Переносимость
Эксперименты in vitro на клетках почек кошек Crandell Rees (CRFK) показали, что GS-441524 нетоксичен при концентрациях 100 мкМ, что в 100 раз превышает дозу, эффективную для ингибирования репликации FIPV в культивируемых клетках CRFK и инфицированных макрофагах. Клинические испытания на кошках показывают, что препарат хорошо переносится, при этом основным побочным эффектом является раздражение кожи из-за кислотности смеси для инъекций.
Некоторые исследователи, предполагающие его полезность в качестве лечения COVID-19, указали на преимущества GS-441524 перед Ремдесивиром, включая отсутствие токсичности для печени, более длительные периоды полувыведения и воздействия (AUC), а также гораздо более дешевый и простой синтез.
Поскольку FIP обычно приводит к летальному исходу, а утвержденных методов лечения нет, по сообщениям, GS-441524 продается на черном рынке и используется владельцами домашних животных для лечения больных кошек, не смотря на то, что Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для ветеринарного применения. Его эффективность была убедительно продемонстрирована во многих испытаниях, включая полевые испытания, и даже при более сложных формах FIP (с мультисистемным или неврологическим поражением).
Препарат GS-441524 либо аналогичен, либо более эффективен, чем Ремдесивир, против SARS-CoV-2 в культуре клеток. При этом некоторые исследователи утверждают, что GS-441524 подойдет лучше, чем Ремдесивир, для лечения COVID-19. Упомянутые конкретные преимущества включают простоту синтеза, более низкую почечную и гепатотоксичность, а также возможность перорального применения (что исключено для Ремдесивира из-за плохой стабильности в печени и метаболизма первого прохождения). Прямая эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована на мышиной модели COVID-19. Модифицированная дейтерием версия GS-441524 была произведена и продемонстрировала доклиническую эффективность как на клеточных культурах, так и на моделях мышей, командой, включающей сотрудников Уханьского института вирусологии.
GS-441524 продается как исследовательский химикат очень высокой чистоты (>99% по NMR и HPLC) рядом поставщиков, включая MedKoo, Selleckchem, MedChemExpress и TargetMol. Такие продажи, в исследовательских целях, не являются нарушением патентных прав, что было подтверждено решением Верховного суда. Однако, несмотря на высокую чистоту, в соответствии с правилами FDA, такие химические вещества не допускаются к клиническим испытаниям, поскольку их производство не осуществляется в соответствии с условиями сертификации FDA cGMP. Однако такие химические вещества, как и любые химические вещества, могут вводиться пациентам по усмотрению отдельного врача на практике (не в рамках официального исследования); однако вред, причиняемый таким использованием, не так хорошо защищен законом от исков о злоупотреблении служебным положением, как использование одобренных этических фармацевтических препаратов.
GS-441524 вводили непосредственно здоровому человеку, достигая максимальной концентрации в плазме 12 мкМ, что более чем в 10 раз превышает концентрацию, необходимую для активности против SARS-CoV-2 в культуре.
Фармакодинамика
Нуклеозид GS-441524 фосфорилируется нуклеозидкиназами (вероятно, аденозинкиназой (ADK), ферментом, который фосфорилирует структурно сходный рибавирин), а затем снова фосфорилируется нуклеозид-дифосфаткиназой (NDK) до активной формы нуклеотидтрифосфата. Трифосфат GS-441524, GS-443902 также является биоактивным противовирусным агентом, генерируемым Ремдесивиром, но вырабатывается по другому биохимическому механизму, чем последний.
Фармакокинетика
GS-441524 представляет собой 1'-цианозамещенный аналог аденозина. Это преобладающий метаболит Ремдесивира, циркулирующий в сыворотке крови вследствие быстрого гидролиза (период полувыведения менее 1 часа) с последующим дефосфорилированием.
В ответ на письмо от Public Citizen подразделение Национального института здравоохранения по разработке лекарств (NCATS), начало систематические эксперименты по исследованию новых лекарств. Биодоступность при пероральном приеме оказалась превосходной у собак, хорошей у мышей, но скромной у приматов (яванского макака). Прогнозирование пероральной биодоступности человека на основе доклинических данных — это больше искусство, чем наука, и оно опирается на данные моделирования для нескольких видов. Принимая за точку отсчета клинические и доклинические данные других аналогов нуклеозидов, ожидается, что биодоступность GS-441524 при пероральном приеме у человека будет находиться где-то посередине между тем, что наблюдается у собак в качестве высшей точки, и тем, что наблюдается у приматов, отличных от человека. Поскольку молекулярная масса GS-441524 чуть меньше половины молекулярной массы Ремдесивира, он доставляет в кровь такое же количество активного метаболита, как и такая же доза Ремдесивира (например, 100 мг), даже если биодоступность при пероральном приеме у человека составляет 50%, сравнимо к (например) Рибавирину. Более поздние выпуски данных NCATS показывают, что GS-441524 переносится собаками в дозе 1000 мг/кг с максимальной концентрацией в плазме (Cmax) почти 100 мкМ, или примерно в 100 раз выше, чем концентрации, необходимые для активности против вируса в культуре клеток.
Период полувыведения GS-441524 составляет около 2 часов у яванского макака, что намного короче, чем период полувыведения в 24 часа у людей, что предполагает дозирование один раз в день, если препарат одобрен для перорального применения человеком.
Механизм действия
Внутриклеточное тройное фосфорилирование GS-441524 дает его активный аналог 1'-цианозамещенного аденозинтрифосфата, который напрямую нарушает репликацию вирусной РНК, конкурируя с эндогенными NTP за включение в формирующиеся транскрипты вирусной РНК и вызывая замедленное обрыв цепи РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Переносимость
Эксперименты in vitro на клетках почек кошек Crandell Rees (CRFK) показали, что GS-441524 нетоксичен при концентрациях 100 мкМ, что в 100 раз превышает дозу, эффективную для ингибирования репликации FIPV в культивируемых клетках CRFK и инфицированных макрофагах. Клинические испытания на кошках показывают, что препарат хорошо переносится, при этом основным побочным эффектом является раздражение кожи из-за кислотности смеси для инъекций.
Некоторые исследователи, предполагающие его полезность в качестве лечения COVID-19, указали на преимущества GS-441524 перед Ремдесивиром, включая отсутствие токсичности для печени, более длительные периоды полувыведения и воздействия (AUC), а также гораздо более дешевый и простой синтез.
Победим FIP вместе!
Приглашаем к сотрудничеству ветеринарных специалистов и всех заинтересованных людей!
lundorpet@gmail.com